【指南摘译】2022年ETA儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊疗指南
分化型甲状腺癌（DTC）在儿童中并不常见，其全球发病率呈上升趋势。DTC包括几种组织学亚型，如乳头状甲状腺癌（PTC）、滤泡性甲状腺癌（FTC）和具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤。其中， PTC占甲状腺癌病例的绝大多数。
儿童患者在确诊时更容易出现晚期疾病，包括更多的淋巴转移、远处转移和多灶性疾病。儿童DTC中最常见的基因改变是RET-PTC和NTRK融合，而BRAF V600E突变和RAS点突变较少出现。由于这些基因组的差异，分子检测在儿童甲状腺结节活检和甲状腺组织中的应用可能不同于成人，这为DTC的诊治带来了严峻的挑战。
本期我们摘选了2022年欧洲甲状腺协会推出的儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌治疗指南的内容，以期为医疗保健专业人员与患者和父母一起就儿童DTC的诊断、治疗和随访做出深思熟虑的决定提供指导。
治疗儿童甲状腺结节和DTC的护理机构和目标
A1. 目标人群：儿童患者
专家小组专门针对18岁以下患有甲状腺结节或DTC的儿童制定了该指南。由于DTC的表现和遗传学差异，以及DTC治疗相关的晚期效应在年轻人中的相关性，因此有必要对这个年龄组的 DTC 管理提出特别建议。
A2. 甲状腺专家团队
推荐1：怀疑患有甲状腺癌、已确诊的DTC或MTC儿童应转诊至经验丰富的多学科甲状腺团队，特别是具有儿童甲状腺癌经验。（4S）
A3. 儿童DTC的治疗目标
儿童DTC的管理具有挑战性，因为儿童更容易出现广泛和侵袭性的疾病，这强调了考虑治疗的长期副作用并将其降至最低的重要性。由于个体表现、危险因素和预后的不同，儿童DTC的最佳治疗方法可能是复杂的，故在儿童DTC的管理中，明确治疗目标可能有助于改善结果。
推荐2：推荐DTC儿童根据可能从高强度治疗中获益或低强度治疗就足够的对比中进行分层。通过分层，可达到儿童DTC的治疗目标（以低复发率维持高生存率，并将治疗的不良反应降至最低）。（4S）
[B].儿童甲状腺结节的推荐
B1. 儿童期意外（非临床相关的）甲状腺结节的患病率
专家组质疑儿童期非临床相关甲状腺结节的患病率。在福岛和日本其他未受污染地区（青森、山梨和长崎）的监测计划中发现了最大的数据资源。这些数据显示，在日本儿童中超声检测到的甲状腺结节>5mm或囊肿>20mm的患病率约为1.0%。此处发现，儿童时期非临床相关甲状腺结节的患病率在0.6-2%之间变化。
基于这些结果，专家小组建议进行前瞻性研究以提高证据水平，从而更确定地确定不同人群中儿童时期非临床相关甲状腺结节的患病率。然而，在进行此类研究时，应注意相关过度诊断造成的潜在危害。
B2. 儿童期甲状腺结节的恶性风险
推荐3A：推荐使用甲状腺超声基于多种超声特征评估甲状腺结节的恶性风险。然而，单凭超声不能明确区分良性甲状腺结节和甲状腺癌。因此，对于可疑结节，建议使用FNB。（2S）
B3. 淋巴结转移的存在
推荐3B：专家小组推荐，对于患有甲状腺结节的儿童，进行全面的颈部超声检查，以评估整个颈部是否存在淋巴结肿大（4S）。
B4. DTC的组织学特征
PTC是DTC的主要类型。PTC有几种低风险和高风险（疾病程度）的亚型，如滤泡型（低风险）、高细胞和弥漫性硬化型（高风险）。
表1 DTC的高危和低危组织学亚型与疾病程度的高危病理特征
B5. 发生DTC最高风险的儿童
推荐4A：推荐对发生DTC风险高（甲状腺辐射暴露史或甲状腺癌易感综合征）的患者应进行监测（4S）。
推荐4B：建议启动监测以及决定使用哪种监测方式（颈部触诊和是选择而定的颈部超声），是医生和高危患者共同决策的结果。（4W）
B6. 血清降钙素对儿童甲状腺结节的诊断价值
推荐5：建议在特定的病例（提示有MEN、MEN阳性家族史或巨大甲状腺疾病等情况）中，测定降钙素对MTC的早期诊断可能有额外的价值。（4W）
B7. 儿童甲状腺结节的评估
图 1. 儿童甲状腺结节的初步评估、治疗和随访流程图
B8. FNB标本的分子检测
推荐6：建议在诊断时应考虑分子检测，因为对FNB标本检测BRAF V600E突变的存在可能有助于PTC的诊断。然而，在全甲状腺切除术前，必须通过细胞学或组织学（术前FNB或术中冰冻切片）明确诊断PTC。（4W）
B9. 手术对良性甲状腺结节的作用
推荐7A：推荐良性结节应进行连续的超声检查，如出现可疑征象，应重复行FNB检查。（4S）
推荐7B：对于有压迫症状、出于美观考量或根据患者/家长的偏好选择甲状腺手术的患者，建议在咨询甲状腺手术的可能益处和风险后，由经验丰富的儿童甲状腺癌外科医生对良性甲状腺结节进行半侧甲状腺切除术或全甲状腺切除术。（4W）
B10. 儿童自主功能性甲状腺结节
推荐8A：推荐由经验丰富的儿科甲状腺外科医生对儿童自主功能性结节行半侧甲状腺切除术。（4W）
推荐8B：推荐在每个病例中都应采用共同决策的方式讨论手术和放射性碘治疗的优缺点。（4S）
[C].
甲状腺癌的治疗
C1. 术前评估
对于有较大或固定的甲状腺肿块、声带瘫痪、巨大的转移性淋巴结病或(疑似)食道或气管肿瘤侵犯的儿童，建议在手术前进行颈部核磁共振检查。
在广泛颈淋巴结病的患病儿童中，建议考虑在没有造影剂的情况下进行低剂量胸部CT来评估肺转移的存在，但这些转移在I-131扫描时也可以看到。除非手术计划明确要求，否则最好避免进行增强CT检查。
如果行CT增强扫描，在进行I-131治疗之前，应至少间隔6周至几个月，以优化良性或恶性甲状腺细胞对I-131的摄取。
对于可疑的侧颈淋巴结（大小、外形或超声特征），建议使用FNB来确认转移。此外，可以考虑通过对洗针液的TG测定来确认转移。
在接受颈部放疗的儿童癌症幸存者（CCS）中，对高危CCS的随访，同时考虑几个医学和心理社会因素，单独设计最佳治疗和随访计划。
表2 儿童癌症幸存者发展为随后的分化型甲状腺癌的特有问题
推荐9A：推荐颈部触诊、全面颈部超声检查和实验室检查作为儿童最基础的术前评估措施。专家小组建议在怀疑有家族性或广泛侵袭疾病的情况下，进一步进行基因或影像学诊断。（4S）
推荐9B：如果结节体积过大或怀疑存在肺转移，建议术前额外进行颈部MRI和/或胸部低剂量非造影CT检查。（4W）
推荐9C：推荐使用FNB确认可疑的颈侧区淋巴结（大小、形态或超声特征）。（4S）
推荐9D：建议术前评估大体积结节患儿的声带功能。（4W）
C2. 儿童DTC的手术
图 2. 儿童DTC手术治疗流程图
推荐10A：建议采用全甲状腺切除术治疗儿童DTC。（3W）
推荐10B：推荐未来应开展研究评估有限手术对儿童DTC的复发率和缓解率的影响。（4S）
推荐10C：建议对于意外发现、非常小的甲状腺癌和非侵袭性组织学特征的儿童患者，半侧甲状腺切除术可作为治疗选择。（4W）
C3. 颈中央区和侧区淋巴结清扫
推荐11A：建议仅对晚期甲状腺癌（包膜外侵袭、血管侵犯、远处转移）中进行预防性的中央淋巴结清扫。对于颈部超声检查无可疑特征的晚期甲状腺癌患者，可避免或局限于同侧淋巴结清扫术。（4W）
推荐11B：建议对以下情况的儿童DTC进行治疗性中央淋巴结清扫：颈部超声或术中评估发现可疑的中央淋巴结，或围手术期明显的肿瘤包膜外生长。（4W）
推荐11C：推荐对所有术前证实有淋巴结转移或明显（病理）颈侧区淋巴结转移的儿童，进行治疗性侧区淋巴结清扫。专家小组不推荐进行预防性的颈侧区淋巴结清扫。（4S）
C4. 甲状腺切除术和淋巴结清扫的手术并发症
推荐12：推荐所有患有DTC的儿童都应该由具有儿童甲状腺癌经验丰富的外科医生进行手术，且外科医生所在中心擅长DTC管理。（4S）
C5. 术后分期
推荐13A：推荐使用手术报告、组织学报告、Tg测量和治疗后I-131核素扫描进行术后分期。（4S）
推荐13B：建议使用AJCC TNM分类系统来描述儿童DTC的疾病程度。（4W）
C6. I-131治疗
推荐14A：建议I-131适用于治疗所有甲状腺全切除术后的儿童、持续性局灶性疾病、残留的甲状腺细胞、不能切除的结节疾病及摄碘的远处转移（M1）。（4W）
推荐14B：建议对于术后I-131治疗后的持续性疾病患者，是否继续接受I-131治疗的决定应根据先前治疗的反应而个体化。（4W)
推荐14C：建议儿童DTC的I-131治疗间隔最短为一年。（4W）
C7. I-131治疗活性
推荐15：建议使用基于个体患者的方法来计算I-131的最佳活性，同时考虑到I-131随着活性的增加而可能产生的副作用。首选的个体化给药活性应在多学科肿瘤委员会中讨论，同时考虑到患者的个体特征。（4W）
C8. I-131治疗患者的准备
推荐16A：推荐在I-131治疗前采用TSH刺激（>30mI/L），以促进I-131的摄取。（4S）
推荐16B：建议可以通过停用甲状腺激素或重组人促甲状腺激素（rhTSH）来达到刺激TSH的目的。专家小组未就最佳准备方式达成共识。如何决定应取决于治疗团队的临床经验。（3W）
推荐16C：在I-131治疗前至少四天的低碘饮食可能有利于碘的摄取。（4W）
C9. 儿童DTC治疗管理中的靶向治疗
推荐17：建议在特定的病例中可以考虑靶向治疗，但这应最好仅在临床试验下进行。
C10. 体细胞分子检测
推荐18A：建议在研究中对儿童甲状腺癌组织进行分子检测，但该结果目前对儿童DTC管理没有影响。（4W）
推荐18B：对于I-131难治性DTC的病例，建议对儿童甲状腺癌组织进行分子检测，因为结果可能会对儿童DTC治疗产生影响。（4W）
C11. 辐射诱导之甲状腺癌的治疗
推荐19A：建议患有辐射诱导的DTC儿童接受全甲状腺切除术，因为双侧疾病的风险增加。（3W）
推荐19B：建议对于患有DTC的儿童癌症幸存者，应考虑具体的医疗和心理社会因素，需要个体化的治疗和随访计划。（4W）
C12. 遗传综合征儿童DTC的治疗
推荐20：不建议对有DICER1或PTEN错构瘤肿瘤综合征（Hamartoma Tumor Syndrome，PHTS）或任何其他肿瘤易感综合征的儿童DTC治疗或随访进行调整。（3W）随访和后续治疗方案
图 3. 在甲状腺全切除术和I-131初始治疗后获得完全缓解的DTC儿童随访流程图
D1. 随访中的TSH水平
指南建议所有甲状腺全切除术后的DTC儿童都应使用左旋甲状腺素（LT4）治疗，以抑制TSH，至少直到疾病临床缓解（即LT4上无法检测到血清TG水平、TG抗体水平无法检测到、颈部超声阴性，如果在最后一次治疗一年后进行全身扫描）。并在诊断DTC后的头五年，每年一次颈部超声，或在随访期间采取的其他成像方式（I-131、I-124、I-123或FDG PET/CT扫描）。
在治疗弥漫性肺转移患者时，考虑到肺纤维化的风险，I-131治疗必须格外谨慎。对放射碘难治性病例，通常单独使用TSH抑制左旋甲状腺素治疗效果良好。积极观察后遗症并实现良好的过渡性临床护理。
推荐21A：建议在完全临床缓解之前，应抑制TSH水平的同时保持FT4的正常高值，此后保持TSH的正常低值（0.3~1.0mU/L）。（4W）
推荐21B：建议通过测定TSH和FT4来监测LT4治疗的抑制或替代水平，在生长发育和青春期每3-6个月一次，此后每年一次。（4W）
D2. 随访期间的Tg检测
推荐22A：推荐血清Tg作为儿童DTC治疗后随访的可靠指标。专家小组建议，前3年应每6个月评估一次血清Tg，此后每年一次。（4S）
推荐22B：建议如果是循环TgAbs，可作为“替代”的肿瘤标志物进行检测。（4W）
推荐22C：建议在儿童DTC患者的随访中最好使用高灵敏度的Tg测定。（4W）
D3. 随访中的超声
推荐23A：推荐通过颈部超声检查和血清Tg测定进行随访，来发现复发的DTC。（2S）
推荐23B：推荐由具有儿童颈部超声检查经验的专业人员进行颈部超声检查。（4S）
推荐23C：建议在随访的前五年内每年进行颈部超声检查。专家组建议，对于低危患者，在第一年随访后，仅在Tg或TgAbs升高或怀疑疾病复发的情况下进行颈部超声检查，以避免出现假阳性结果。（4W）
D4. 随访中其他影像学检查方法
推荐24A：建议在DTC治疗后的随访中，LT4治疗时检测不到Tg的儿童不应进行其他影像检查（I-131、I-124、I-123或FDG PET/CT扫描）。（4W）
推荐24B：建议对于在LT4治疗中检测到Tg（但Tg未上升）且颈部超声检查无病灶的儿童，在个别情况下可以考虑进行I-123扫描。如果没有发现Tg的来源，必须每3-6个月追踪一次血清Tg和血清TgAbs。如果Tg或TgAbs进一步升高，应进行进一步影像学检查。（4W）
D5. 持续/复发的颈部疾病
推荐25A：建议对在LT4治疗中TgAbs或Tg持续升高的儿童进行颈部超声检查。在这些情况下，可以考虑进行额外的I-123和/或FDG PET扫描。手术或I-131治疗取决于肿瘤的大小、肿瘤负荷和进展程度。（4W）
推荐25B：建议只有在上述诊断方法未能确定在LT4治疗中上升的Tg或TgAbs来源时，才建议进行经验性I-131碘治疗。（4W）
D6. 肺部转移
推荐26A：推荐将I-131作为肺转移患者的一线治疗方案。（4S）
推荐26B：建议在对弥漫性肺转移患者进行重复I-131治疗之前，进行肺功能测试。（4W）
推荐26C：推荐对有博来霉素等引起肺部毒性药物史的儿童，必须格外注意I-131治疗引起肺纤维化的风险。（4S）
D7. 碘难治性DTC
推荐27A：建议在怀疑放射性碘难治性疾病时，应在考虑系统靶向治疗前彻底调查并确认其是否存在。继续观察的策略可能是合适的。(4W)
推荐27B：建议靶向治疗只适用于TSH抑制下病情显著进展、无法通过手术解决的大体积疾病患者，且最好在研究中进行。(4W)
D8. 治疗的后续效应
推荐28A：建议告知儿童DTC患者甲状腺术后有出现喉返神经损伤或甲状旁腺功能减退症、I-131治疗后出现唾液腺功能障碍的风险。此外，也应交代与I-131活性相关的I-131治疗后患原发性肿瘤的潜在风险，及长期使用TSH抑制治疗后可能出现心功能不全的风险。（3W）
推荐28B：推荐术后监测喉返神经及甲状旁腺功能。（3S）
推荐28C：建议告知所有接受I-131治疗的青春后期男性其生育能力（短暂的）下降的可能性，并提供精液储存服务。（3W）
推荐28D：建议所有儿童DTC患者在随访期间接受额外的钙和维生素D补充治疗，以实现理想的骨矿化。（4W）
推荐28E：建议为所有儿童DTC患者提供社会心理支持。（4W）
推荐28F：建议未来的研究应进一步评估长期TSH抑制治疗后，儿童DTC幸存者出现舒张功能障碍的流行发病率及其临床意义。（4W）
D9. 随访计划及向成人招呼过渡
推荐29：建议对患有儿童DTC患者进行至少10年的连续随访，此后的随访方案应该由医生和患方共同决定。（4W）
参考文献：
[1] Lebbink CA, Links TP, Czarniecka A, et al. 2022 ETA Guidelines for the management of pediatric thyroid nodules and differentiated thyroid carcinoma[J]. Eur Thyroid J, 2022, Oct 1:ETJ-22-0146. doi: 10.1530/ETJ-22-0146.
校对：
徐书杭（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科）
